H3K27M突变型胶质瘤的治疗和疗效监测

美国密歇根大学医学院的Carl Koschmann等综述临床前研究的最新数据和靶向H3K27M的临床试验结果，并阐述连续体液活检诊断和监测治疗DMG的进展，相关结果发表在2020年2月的《Current Oncology Reports》在线。

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【Ref: Wierzbicki K, et al. Curr Oncol Rep. 2020 Feb 6;22(2):19. doi:10.1007/s11912-020-0877-0.】

研究背景

H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline glioma，DMG）是WHO中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤分类2016年版中新增的脑肿瘤。DMG发生于脊髓、脑干、松果体区和丘脑；临床行为为侵袭性。其独特分类是由于组蛋白变体HIST1H3B（H3.1）或H3F3A（H3.3）中第27位赖氨酸到蛋氨酸置换引起错义突变的结果。该突变导致独特的相对同质表型，具有重要的遗传、表观遗传和临床意义，不同于野生型DMG和其它非中线高级别胶质瘤（high grade glioma，HGG）。H3K27M是弥漫性中线胶质瘤内常见的组蛋白突变，与预后不良相关。美国密歇根大学医学院的Carl Koschmann等综述临床前研究的最新数据和靶向H3K27M的临床试验结果，并阐述连续体液活检诊断和监测治疗DMG的进展，相关结果发表在2020年2月的《Current Oncology Reports》在线。

研究结果

已有研究显示，H3.1和H3.3突变肿瘤均与患者总生存期较短独立相关。H3K27M突变型DMG的预后较差，总体生存期为12个月。H3K27M突变型DMG大多位于脑桥、脊髓或丘脑；儿童和年轻人占多数。在成人患者中，该肿瘤好发于丘脑，中位生存期约16个月；在儿童患者主要位于脑干，中位生存期约10个月。丘脑患者的中位生存期比脊髓患者长。结合以上结果推测H3K27M突变型DMG的成人和儿童患者之间的临床行为存在明显差异可能归因于解剖部位的不同。

DMG的治疗与其它HGG一样应尽可能最大程度地安全切除，部分难以大范围切除的中线病灶可以尝试小部分切除。除婴儿外，手术切除后给予标准剂量57 Gy的辅助放疗。研究表明，甲基鸟嘌呤甲基转移酶（MGMT）在H3K27M突变型DMG中高表达，可能导致对替莫唑胺耐药。立体定向活检对DMG作H3K27M组织学诊断具有较高的诊断率，对患者死亡率的影响极小。

H3K27M抑制多梳抑制复合物2（polycomb repressive complex 2，PRC2）引起总染色质H3二甲基化（K27me2）和三甲基化（K27me3）整体减少，这种H3K27甲基化整体缺失导致细胞增殖潜能增加和分化能力下降。开发治疗策略应包括甲基化/乙酰化平衡的整体调节，以及恢复肿瘤前体的H3K27M引发的级联效应，其中泛组蛋白脱乙酰酶--帕比司他（panobinostat），在多发性骨髓瘤中显示有抑制细胞增殖和诱导凋亡的作用。Panobinostat使H3K27M突变型DMG的组蛋白尾部乙酰化，对抗PRC2抑制，部分挽救H3K27M诱导的整体甲基化低下。也有研究探索靶向H3K27M突变型DMG的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗，但具有显著的毒性。截止目前，针对H3K27M突变型DMG的临床研究显示，咪唑酮（imipridone，ONC201）和吲哚胺-2,3-双加氧酶1（IDO1）抑制剂吲哚莫德（indoximod）对早期H3K27M突变型DMG具有较好治疗效果。弥漫性内生性脑桥胶质瘤（Diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG）是DMG的一个亚群，具有对CNS高渗透的抗肿瘤药物ONC201治疗DIPG患者有显著的临床和放射学的改善，目前正在成人和儿童H3K27M突变型DMG的临床试验中进行研究。IDO1是一种分解色氨酸的酶，可以形成免疫抑制性的肿瘤微环境，在儿童HGG患者中IDO1高表达。IDO1抑制剂吲哚莫德加替莫唑胺联合放射治疗，取得较好的早期临床结果。治疗DIPG的药物必须能克服血脑屏障和在肿瘤中达到治疗水平。此外，靶向免疫检查点调节因子B7-H3或GD2的 CAR T细胞在治疗HGG的临床前研究中展示良好的前景。

监测HGG治疗状况，可以推断治疗反应和疾病严重程度；常用的无创性监测手段是增强MRI。治疗期间或治疗后由假性进展、假性消退和放射性坏死等可引起多种放射学图像的改变，如病灶体积增大、FLAIR信号增强或对比强化等；因此，MRI成像缺乏特异性和灵敏度。开发一种准确和微创的方法来监测治疗反应至关重要。目前正在研究借助体液活检，评估对H3K27M突变型DMG的治疗效果。脑肿瘤细胞将循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）释放到周围的脑脊液（CSF）中，研究者进行CSF的ctDNA测序可能帮助追踪突变型肿瘤细胞。通过CSF体液活检，对其进行诊断测试、基因分析以及观察治疗效果，甚至预测肿瘤生长变化等，具有重要的临床意义。

结论

最后作者指出，组蛋白突变H3K27M在神经肿瘤学领域内起催化剂的作用，可用于开发新的治疗途径。此外，通过CSF体液活检检测H3K27M突变型DMG的ctDNA可以准确、灵敏监测治疗弥漫性中线胶质瘤的效果。

组稿

邱天明 主治医师

复旦大学附属华山医院

编译

马晓晔 

上海同济大学附属

第十人民医院

审校

王知秋 教授

复旦大学附属华山医院

终审

陈衔城 教授

《神外资讯》主编

复旦大学附属华山医院